Publicado em 31 março 2020 | Atualizado em 25 novembro 2020

Quando se fala em estabilidade, levanta-se questões em torno de um tema que exerce impacto direto no ciclo de vida dos medicamentos. Desde o seu desenvolvimento até a comercialização. Sendo assim, se torna óbvio a importância da RDC 318.

Assim, a finalidade dos testes de estabilidade de medicamentos e insumos farmacêuticos ativos é fornecer evidências sobre como essas substâncias poderão variar com o tempo a partir da influência de fatores ambientais como temperatura, luz e umidade.

Essas análises fazem parte do rigoroso controle de qualidade necessário para a fabricação de novos remédios, mas também para o monitoramento das fórmulas existentes, evitando, assim, possíveis eventos adversos.

Neste artigo, vamos explorar um pouco mais o que são e qual a importância desses estudos, como devem ser realizados e quais adequações às instituições hospitalares e farmacêuticas precisam fazer a partir da RDC 318.

Estudo de estabilidade de medicamentos e IFAs: o que é e como realizar?

Na indústria farmacêutica, a aplicação de um Programa de Estudos de Estabilidade (PEE) é primordial para assegurar que os medicamentos desenvolvidos mantenham sua qualidade durante o ciclo de desenvolvimento e fabricação, obedecendo aos critérios de estabilidade determinados pela legislação. Além disso, esses estudos são uma das exigências para o registro do fármaco junto ao órgão regulador.

Portanto, o PEE serve para determinar a cinética de degradação do fármaco, definindo o prazo de validade. E o melhor material para acondicionamento. Além das condições de armazenamento e transporte aos quais o produto pode ou não ser submetido.

Desse modo, o estudo de estabilidade deve comprovar que o medicamento ou insumo farmacêutico se mantém estável mesmo quando submetido a condições ambientais adversas – mudanças de temperatura, umidade e luminosidade, por exemplo – garantindo que as características físico-químicas permaneçam adequadas durante o prazo de validade estabelecido.

Contudo, o PEE não serve apenas para a etapa de registro, mas deve ser realizado também no pós-registro ou na renovação de um produto farmacêutico, contendo sempre os registros e documentações da avaliação de estabilidade físico-química, microbiológica, terapêutica e toxicológica.

Como são realizados os estudos de estabilidade conforme a RDC 318?

O PEE deve ter como base as resoluções da Anvisa, de modo a não correr o risco de atuar fora do que é ditado pelas normas, onde já estão definidas as metodologias que devem ser utilizadas conforme o Guia de Estudos de Estabilidade.

A partir daí, o primeiro passo para a realização do estudo de estabilidade de medicamentos e insumos farmacêuticos ativos é a elaboração de um Procedimento Operacional Padrão (POP), onde todo o processo de condução dos estudos deve ser especificado.

Na prática, o estudo deve iniciar pela investigação do insumo farmacêutico ativo de forma isolada, e só depois numa fórmula farmacêutica propriamente dita.

Tais estudos englobam além dos IFAs, os medicamentos novos, inovadores, genéricos, similares, dinamizados e específicos, de acordo com a RDC 318. Vejamos rapidamente o que são cada um deles:

Insumo Farmacêutico Ativo (IFA)

São considerados IFAs qualquer substância introduzida na formulação de um produto farmacêutico que atua como ingrediente ativo quando administrada ao paciente. Essas substâncias podem exercer atividade farmacológica ou outro efeito direto no diagnóstico, tratamento, cura ou prevenção de uma doença, e podem ainda afetar a estrutura e o funcionamento do organismo humano.

Medicamento novo

Trata-se de um medicamento/IFA não registrado no país. Assim como seus novos sais, isômeros, éteres, ésteres, complexos e demais derivados também não registrados.

Inovador ou de referência

O medicamento inovador é aquele que tido como “de referência”, que foi devidamente registrado no órgão federal responsável e comercializado no país, cuja eficácia, segurança e qualidade foram cientificamente comprovadas.

Dentre os inovadores há ainda a inovação radical, que trata-se do desenvolvimento de uma nova molécula ainda não registrada no país, e a inovação incremental, que abrange o desenvolvimento de melhorias em relação a um medicamento já registrado.

Dinamizados

Medicamentos dinamizados são aqueles preparados a partir de diluições ou substância submetidas a triturações sucessivas, e abrangem os homeopáticos, fitoterápicos, antroposóficos e anti-homotóxicos.

Medicamento genérico

É aquele que possui o mesmo princípio ativo de um medicamento de referência, na mesma dose e forma farmacêutica, e que também é administrado pela mesma via e possui indicação idêntica.

Medicamento similar

Medicamentos similares são os que possuem o mesmo fármaco, com a mesma concentração, forma farmacêutica, via de administração, posologia e indicação terapêutica que o medicamento de referência, mas não têm bioequivalência comprovada.

Análise de pontos críticos dentro do PEE

O estudo de estabilidade serve, principalmente, para analisar todos os pontos críticos do ciclo de vida do medicamento. Observando como a substância se comporta em diferentes condições de umidade, temperatura e luz.

Mas além desses aspectos mais básicos, existem outros fatores que podem impactar a estabilidade. Além de comprometer a qualidade do medicamento e do insumo farmacêutico ativo. Como por exemplo uma mudança dos padrões químicos em reações provocadas por oxidação, racemização, dimerização, hidrólise, pH, catálise oxidativa por metais e luz ultravioleta.

Aliás, a incidência de luminosidade tem sido uma preocupação constante relacionada à degradação dos produtos farmacêuticos, devido a algumas embalagens primárias que podem ser mais suscetíveis. Essa questão gerou, inclusive, a criação do Estudo de Fotoestabilidade, pela Anvisa.

Tipos de estudo de estabilidade

Os estudos de estabilidade possuem tipos que se relacionam diretamente com a periodicidade com que devem ser aplicados e se dividem em:

  • acelerada;
  • longa duração;
  • acompanhamento;

A estabilidade acelerada deve ser estudada antes do lançamento de um produto no mercado, sendo indispensável para demonstrar num curto espaço de tempo (cerca de seis meses), que o medicamento atende às exigências de qualidade para comercialização.

Porém, a apresentação de um estudo de estabilidade de longa duração deve ser feita posteriormente, contemplando o prazo total de validade que foi definido para aquele medicamento.

E por fim, após o registro e comercialização, deverão ser realizados os estudos de estabilidade de acompanhamento, comprovando que o produto mantém sua qualidade ao longo do ciclo de vida.

Caso seja necessária qualquer alteração da fórmula e até mesmo no fornecedor de insumos ativos que exijam novo registro, um novo estudo de estabilidade deverá ser realizado.

Novos critérios estabelecidos pela RDC 318

Publicada recentemente pela Anvisa em 2019, a RDC 318 estabelece critérios para os estudos de estabilidade. Realizados em medicamentos e insumos farmacêuticos ativos (IFAs).

Entre os medicamentos que devem obedecer às novas regras estão os novos, inovadores, genéricos e similares. Além dos dinamizados, específicos, de notificação simplificada, fitoterápicos e radiofármacos. Produtos biológicos e IFAs utilizados na sua composição estão fora da lista.

Com a RDC 318, foram revogados os seguintes dispositivos:

  • Resolução RE 1/2005;
  • RDC 45/2012;
  • Item 5.6.3 da RDC 8/2001;
  • Orientações de Serviço (OS) 2/2013 e 1/2012.

Desse modo, a RDC 318 passa a agrupar uma série de normas e orientações importantes sobre estudos de estabilidade, e reforça a importância das condições de armazenamento e temperatura dos medicamentos e insumos farmacêuticos ativos.

Entre as principais alterações, está a submissão de registros com 12 meses, mudança no prazo de validade provisório, descrição na resolução dos testes e flexibilização do tamanho do lote em estabilidade.

Além disso, conforme a RDC 318, os estudos de estabilidade dos medicamentos e IFAs devem ser realizados sempre que houver essa exigência a partir de novos atos normativos específicos que disponham sobre registro ou alterações pós-registro.

Os produtos importados e armazenados a granel deverão possui estudos adicionais, garantindo a manutenção da qualidade até a etapa de embalagem primária.

Qual o impacto da nova legislação nas instituições?

A indústria farmacêutica e seus órgãos representativos encaram com bons olhos a revisão sobre estudos de estabilidade a partir da RDC 318. Considerando como um avanço para o setor, que há muito tempo necessitava de mudanças e atualizações.

Com a tecnologia cada vez mais avançada e presente na área da saúde, inclusive tornando mais dinâmicos esses estudos, à medida que já existem softwares de acompanhamento que auxiliam em todas as etapas do PEE, este é mais um impulso para que as instituições de saúde se debrucem em projetos de investimento em soluções tecnológicas.

A estabilidade de medicamentos e IFAs é um tema sensível e um ponto crítico que interfere diretamente na qualidade dos produtos farmacêuticos. Por isso, principalmente nas questões relacionadas ao armazenamento e transporte, deve haver um grande impulso para a modernização dos processos. Até mesmo no setor hospitalar, já que os estudos de longa duração abrangem produtos já comercializados.

Algumas adequações serão necessárias, tanto em questões relacionadas aos procedimentos operacionais padrão. Quanto à implementação de soluções para automatização de diversos setores, à medida que o controle de qualidade se torna ainda mais rigoroso.

Este é, portanto, o ponto chave para a estabilidade de medicamentos: saber que sua condição de qualidade e segurança ultrapassa os limites da fábrica. E deve se manter até o momento da administração ao paciente.

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Lucas Almeida

Cofundador e CRO da Nexxto

Trabalho todos os dias para ajudar o setor de saúde a ser mais digital e eficiente, possibilitando que mais pessoas no Brasil tenham acesso a serviços com qualidade e segurança.