Publicado em 16 abril 2020 | Atualizado em 24 junho 2020

Qual o tempo que a indústria pode garantir a qualidade e a estabilidade de seus produtos farmacêuticos? Para se chegar a uma conclusão, a melhor ferramenta é a realização de um estudo de holding time, ou tempo de espera, em que cada etapa do processo será considerada.

A estabilidade de produtos farmacêuticos garante que eles não sofreram qualquer alteração durante sua produção ou armazenamento, que poderiam implicar em mudanças de suas características farmacológicas. Para se evitar essas alterações na estabilidade, fatores como temperatura, luz, umidade, propriedades químicas e físicas, composição, processo de fabricação, embalagem, transporte e armazenagem devem ser considerados, tomando como base um estudo de holding time.

E é por meio desses testes que a Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa) determina os prazos de validade de produtos farmacêuticos, ou seja, qual o tempo que o medicamento poderá ficar à disposição para comercialização nas prateleiras e sua utilização para a população em geral.

A falta de um holding time bem elaborado pode trazer sérios prejuízos às indústrias ou às distribuidoras. Por exemplo, um único relatório da Controladoria-Geral da União (CGU), mostrou que 11 Estados e o Distrito Federal jogaram remédios fora em 2014 e 2015 por problemas com a armazenagem incorreta e a validade vencida, que afetou a estabilidade dos insumos farmacêuticos. Ao todo, isso representou um desperdício que chegou a R$ 16 milhões.

O que é Holding time?

Holding time, ou tempo de espera, é o período de tempo máximo entre a coleta de uma amostra — desde que mantida sob condições específicas — e a sua análise, sem que ocorra degradação significativa das suas propriedades ou dos analitos. Esse tempo depende de diversas características, como o tipo da matriz, seus constituintes específicos da amostra, entre outros.

O holding time de produtos farmacêuticos considera que determinados constituintes da amostra possam sofrer degradação ou volatilização, que poderia resultar em medidas inacuradas dos compostos ao longo do tempo.

Desta forma, para evitar a degradação dos analitos, algumas amostras precisam de preservação por meio físico ou químico, como ajuste de pH, controle de temperatura, entre outras ações que podem ser isoladas ou conjuntas. Assim, os resultados obtidos por meio das análises expressarão qual o estado real do objeto em estudo.

RDC e as boas práticas de fabricação de medicamentos

Desde outubro de 2019, vigora no Brasil a RDC nº 301/2019, que dispõe sobre as Boas Práticas de Fabricação de Medicamentos. A norma se aplica às empresas que realizam operações de fabricação de medicamentos, mesmo os considerados experimentais.

O objetivo de nova resolução é adotar diretrizes gerais de Boas Práticas de Fabricação de Medicamentos, dentro do Esquema de Cooperação em Inspeção Farmacêutica (Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme – PIC/S), convenção que reúne 47 países para a definição de padrões e guias inerentes ao setor, como requisitos mínimos que devem ser seguidos durante o processo de fabricação de medicamentos.

Com a RDC, o Brasil avança no padrão regulador farmacêutico do país, atendendo às necessidades de modernização das boas práticas no controle de medicamentos e inserindo o holding time na estabilidade de produtos farmacêuticos.

Até então, o Brasil usava com padrão regulador o guia da Organização Mundial de Saúde (OMS), de 2003. Com a nova RDC, o país pretende ampliar a margem de medicamentos genéricos consumidos, que atualmente está em 85%, e aumentar seu índice de exportações, já que tornou-se mais qualificado e competitivo no mercado internacional.

Definições e amostragens

A RDC 301/2019 engloba uma série de regulamentações, que vão desde a amostragem, pesagem, formulação, produção, embalagem, armazenamento e transporte de medicamentos e produtos farmacêuticos, com diferentes requisitos mínimos para o controle de qualidade.

Entre esses requisitos estão:

  • Definição de todos os processos de fabricação, sistematicamente revisados à luz da experiência, demonstrando serem capazes de produzir medicamentos com a qualidade exigida e em conformidade com as suas especificações;
  • Validação das etapas críticas dos processos de fabricação, bem como quaisquer mudanças significativas;
  • Fornecimento de todos os recursos necessários, incluindo: Pessoal qualificado e adequadamente treinado; Instalações e áreas adequadas; Equipamento e serviços apropriados; Materiais, recipientes e rótulos corretos; Procedimentos e instruções aprovadas de acordo com o Sistema da Qualidade Farmacêutica; Armazenagem e transporte adequados;
  • Registro e investigação de quaisquer desvios significativos, com o objetivo de determinar as causas dos problemas e viabilizar a implementação de medidas corretivas e preventivas;
  • Registros compreensíveis e acessíveis de fabricação e distribuição dos produtos, com o rastreamento do histórico completo de todos os lotes;
  • A distribuição dos produtos deve minimizar qualquer risco a sua qualidade e levar em consideração as boas práticas desse processo;
  • Implantação de um sistema capaz de recolher qualquer lote de produto, em comercialização ou distribuição;
  • Avaliação e investigação das reclamações sobre os produtos, com foco na adoção de medidas corretivas e na prevenção da recorrência.

Além das responsabilidades listadas, a resolução prevê ainda que o fabricante dos produtos farmacêuticos promovam auditorias em intervalos apropriados, por conta própria ou por meio de terceiros. Nessas auditorias devem ser avaliados os riscos dos locais de teste das matérias-primas, quando serão asseguradas a conformidade com a RDC.

Holding time da estocagem e armazenagem

O holding time está também diretamente relacionado à estocagem e armazenagem de produtos farmacêuticos. Aliás, é comum as pessoas confundirem o processo de estoque e de armazenamento.

A estocagem se refere à guarda permanente ou temporária de matéria-prima, produtos semiacabados ou produtos finais. Já a armazenagem envolve todo o processo logístico ligado à distribuição de mercadorias, fluxo de produtos, equipamentos e tecnologias utilizados, embalagem, retirada de itens, expedição de produtos, entre outros.

Desta forma, a armazenagem envolve todas as operações necessárias para para manter o estoque, transportar mercadorias e suprir os fornecedores finais. Neste processo, o holding time também deve ser considerado, já que é necessário considerar todo o tempo diretamente ligado a cada uma das etapas, garantindo o máximo de qualidade do produto farmacêutico quando chegar ao consumidor/paciente.

Orientações da OMS

A Organização Mundial da Saúde (OMS) elaborou um guia que define algumas orientações que devem ser seguidas no processo de holding time, e que servem de base para garantir a estabilidade dos produtos farmacêuticos.

Conforme o documento, os estudos de holding time estabelecem os prazos para manter os materiais em diferentes estágios de produção, como forma de garantir que o produto não se deteriore durante o tempo de espera. Eles devem ser determinados antes da comercialização e após alterações significativas nos processos, equipamentos, partida e embalagem de materiais e que representam o processamento real. Estudos de holding time devem ser incluídos durante todo a validação de processo.

Para isso, os fabricantes podem usar um fluxograma para revisar o procedimento de fabricação de um produto. E em seguida, eliminar ou aperfeiçoar as etapas críticas do processo de fabricação. Para isso, devem usar como base o tempo duração necessária para as etapas específicas de armazenamento e processamento, pausas típicas no processo de fabricação e o impacto potencial do armazenamento com referência a condições ambientais e de armazenamento.

O que deve incluir no protocolo?

Por fim, o guia da OMS determina que se deve seguir um protocolo, procedimento ou programa escrito que inclua as atividades a serem executadas. Além dos parâmetros de teste e critérios de aceitação adequados aos materiais ou produtos em teste. O protocolo e o relatório devem geralmente incluir:

  • Título
  • Número de referência
  • Versão
  • Encontro
  • Objetivo
  • Escopo
  • Responsabilidade
  • Procedimento
  • Descrição do material / produto
  • Quantidades de amostra
  • Método de amostragem e critério
  • Limites de aceitação
  • Frequência para amostragem
  • Locais de amostragem
  • Pool de amostras
  • Condições de armazenamento
  • Tipo de contêiner
  • Métodos de análise
  • Resultados
  • Conclusão
  • Recomendação
  • Assinaturas e datas.

Desta forma, os critérios de aceitação são geralmente mais rigorosos do que as especificações registradas. Para garantir que o material esteja bem sob controle. Ao definir as especificações, quaisquer tendências conhecidas de estabilidade precisarão ser consideradas.

Importância do holding time

Como você acompanhou ao longo do artigo, o holding time dentro da indústria de produtos farmacêuticos é de fundamental importância para garantir a qualidade do medicamento e evitar que ele apresente qualquer risco à saúde do paciente.

Porém, é necessário frisar que este não é um processo de validação, mas sim um estudo que tem como objetivo comprovar que as condições e tempo de armazenagem dos produtos, desde a etapa produtiva até chegar ao paciente final, não impactarão em sua qualidade.

É importante ainda que a análise do holding time seja feito em vários lotes e tenha possibilidades de reprodutividade, garantindo assim que os resultados sejam confiáveis e que possam ser utilizados no momento do registro do medicamento, garantindo a estabilidade e a qualidade do produto farmacêutico.

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Lucas Almeida

Cofundador e CRO da Nexxto

Trabalho todos os dias para ajudar o setor de saúde a ser mais digital e eficiente, possibilitando que mais pessoas no Brasil tenham acesso a serviços com qualidade e segurança.